2.-Metabolismo cerebral

La glucólisis y la fosforilación oxidativa no están estrictamente compartimentados entre los astrocitos y las neuronas, respectivamente. Claramente algo de oxidación de glucosa ocurre en los astrocitos, y una liberación moderada de lactato puede ser demostrada en neuronas en cultivo. Los mecanismos que regulan la actividad relativa de estos dos caminos metabólicos en neuronas y astrocitos aún necesitan ser dilucidados.

A pesar de que el cerebro humano constituye el 2% del peso corporal, los procesos que consumen energía para asegurar su funcionamiento, dan cuenta del 25% del total de la glucosa utilizada en el cuerpo y casi del 20% del consumo de O2 de todo el organismo, es decir, cerca de 160Umol/100 g de peso de tejido cerebral. Con un flujo global de 57 ml/100 g/min, el cerebro extrae aproximadamente el 50% del oxígeno y 10% de glucosa de la sangre arterial. Por lo tanto, la utilización de glucosa por parte del cerebro, estimada por mediciones de la diferencia entre sangre arterial y venosa, es de 31 mmol/100 g/min. Como el consumo de oxígeno es prácticamente igual a la producción de CO2, el cociente respiratorio (RQ) es cercano a 1, indicando que los carbohidratos son los sustratos utilizados para el metabolismo oxidativo. Dada una estequiometría teórica de 6 mmol de oxígeno consumidos por cada mmol de glucosa, la utilización de glucosa por parte del cerebro sería en teoría de 26.6 mmol/100g/min. Sin embargo, como se indicó anteriormente, la utilización de glucosa medida es de 31 mmol/100 g/min, lo que indica que un exceso de 4.4 mmol/100 g/min de glucosa sigue otros destinos metabólicos. 

 En la actualidad se sabe que las células de la neuroglia y las células endoteliales, no sólo consumen energía, sino que además pueden jugar un rol activo en el flujo de los sustratos energéticos hacia las neuronas. 

El control del metabolismo oxidativo se lleva a cabo gracias a hormonas específicas que actúan sobre la síntesis de las enzimas, así como por una regulación por metabolitos. Entre las enzimas de la glucólisis, la fosfofructoquinasa y la hexoquinasa son reguladoras. Se ha encontrado en cultivos de astrocitos, que un 80% de la actividad de la hexoquinasa es citosólica, esto es compatible con el alto contenido en glucógeno y con la baja dependencia de estas células a la glucosa externa. La fosfofructoquinasa se inhibe por citrato, que en el neonato tiene concentraciones de 2 a 4 veces superiores a las del cerebro adulto. Por otro lado, la diferenciación de los neuroblastos coincide con el desarrollo de las isoenzimas de fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y enolasa. El glicerol-3-fosfato generado a partir de intermediarios glucolíticos, se sintetiza mediante la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y transporta equivalentes reducidos desde NADH citoplasmático, generado en la glucolisis, hasta la mitocondria (figuras 3 y 4). La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa es característica en la diferenciación de oligodendrocitos, aumentando durante el desarrollo in vitro. Dicho incremento se previene por la presencia de suero en el medio de cultivo.

Figura 3: Metabolismo oxidativo                            Figura 4: Respiración mitocondrial

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la norepinefrina (NE) promueven la glucogenólisis en los astrocitos, en una forma dependiente del tiempo y de la concentración. Parece que el glucógeno astrocitario representa un "buffer metabólico", bajo el control dinámico de la actividad neuronal.

El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de la glucosa total metabolizada, principalmente a través de la glucolisis acoplada al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y al ciclo de las pentosas fosfato. Una gran proporción de la glucosa consumida por el ciclo de los ácidos tricarboxílicos es para la producción de energía. La vía de las pentosas fosfato, por otro lado, suministra sustratos esenciales, dependiendo del estado de desarrollo o de la región del cerebro. Así, el ciclo de las pentosas fosfato tiene dos productos principales, la ribosa-5-fosfato que puede ser usada para la biosíntesis de nucleóticos y ácidos nucleicos, y el NADPH que es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida. Se piensa que, en el cerebro adulto, la utilización de glucosa a través del ciclo de las pentosas fosfato es muy bajo, tanto en humanos (1%) como en la rata (1-3%).   El cerebro puede tanto oxidar carbohidratos (CHO) en forma de glucosa o lípidos en la forma de cuerpos cetónicos1.

Algunos neurotransmisores regulan el metabolismo del glucógeno en los astrositos. Así, la noradrenalina, la serotonina y la histamina, son glucogenolíticos en el cerebro, además de ciertos péptidos, como el ya citado VIP, la adenosina y el ATP. Los efectos de todos estos neurotransmisores están mediados por receptores específicos acoplados a vías de señalización intracelular. Observaciones experimentales muestran que señales neuronales (por ejemplo ciertos neurotransmisores), pueden ejercer sobre los astrocitos efectos metabólicos mediados por receptores, de una manera similar a como lo hacen las hormonas periféricas con sus células diana. Sin embargo, la acción de este tipo de neurotransmisores es temporal y restringida espacialmente a áreas activadas. Estos estudios indican que la activación fisiológica de circuitos neuronales específicos, resultan en la movilización de reservas de glucógeno glial.

En conclusión, los astrocitos cumplen un rol crítico en la utilización de la glucosa acoplada a la transmisión sináptica excitatoria, ya que cuando se producen este tipo de sinapsis, se libera el neurotransmisor glutamato, el cual es rápidamente removido del espacio extracelular por un sistema de captura mediado por transportadores, para que la transmisión del impulso nervioso pueda finalizar. Son los astrocitos los que captan el glutamato junto con iones Na+ (proporción 1:3), pero al mismo tiempo entra al astrocito 1 molécula de glucosa, que se utiliza para realizar glucólisis, obteniendo 2 ATP y liberándose 2 moléculas de lactato que son captadas y consumidas por las neuronas para producir 18 ATP por fosforilación oxidativa. Estudios in vitro e in vivo indican que la estimulación fisiológica de una región dada del cerebro, provoca una activación rápida de la glucogenólisis (exclusivamente astrocitaria), y de la glucólisis, lo cual a su vez resulta en la liberación de lactato.

Se desconocen los mecanismos moleculares de acoplamiento entre la activación neuronal y la glucólisis astrocitaria o cuál es el papel de otros sustratos metabólicos, como citrato, a-cetoglutarato o malato, que se ha demostrado que son liberados desde los astrocitos hacia las neuronas; o si el lactato se puede considerar un indicador fiable de la hipoxia tisular cerebral en su estadio más precoz2.