2.-Fundamentos fisiopatológicos

El mayor gasto energético basal de los pacientes con cáncer, ya descrito en 1977 por Young, es debido a la necesidad de mantener tanto la demanda de energía por parte del tumor como por parte del propio huésped. La adaptación a estas necesidades energéticas requiere una serie de cambios metabólicos.

 El tejido neoplásico tiene unas particularidades metabólicas propias y además condiciona cambios adaptativos en el metabolismo del huesped.

 Esencialmente el metabolismo tumoral se caracteriza por:

 Baja tasa respiratoria, que no es otra cosa que una disponibilidad local de O2 baja que condicionará un metabolismo anaerobio.

 Alta tasa de glucolisis en las celulas tumorales, en ausencia de O2 se bloquea el ciclo de Krebs y el ATP se obtiene de la glucolisis que puede realizarse de forma anaeróbica en el citoplasma, cuyo rendimiento energético (producción de ATP) es mucho menor que en aerobiosis.En suma hipermetabolismo con bajo rendimiento. El desacoplamiento con la fosforilización oxidativa puede inducir disipación de energia en forma de calor y aumento de la temperatura corporal.

 Resistencia a la insulina por los tejidos sanos, conlleva peor y menor captación de glucosa por estos favoreciendo descompensaciones diabeticas.

 Elevada producción de lactato, dado que el producto final de la glucolisis es el piruvato y que su destino principal (ciclo de Krebs en la mitocondria) está bloqueado, su uso se desvia a la producción de lactato.

 Aumento de la neoglucogenesis en el higado, puesto que la glucosa se hace tan imprescindible y las reservas de glucogeno para facilitarla se agotan pronto, se hace necesaria una fuente permanente de glucosa.Los sustratos para la neoglucogenesis son el lactato liberado por el tumor y otros tejidos hipóxicos que es captado de la sangre por el higado, de igual forma el aminoacido alanina, procedente de la proteolisis muscular. Estos intercambios entre musculo e higado para obtener glucosa son conocidos como Ciclos de Cori.

La metionina es necesaria por la dificultad de las células neoplásicas para convertir la homocisteína en metionina, que es imprescindible para su proliferación.

 El mayor catabolismo proteico es facilitado por el aumento de la producción de corticoides en el huesped de neoplasia y se acompaña tambien de, hipercaptacion de aminoácidos por el tejido tumoral, facilitando el paso transmembrana sobre todo de glutamina para un uso energético catalítico, pero tambien para sintetizar las proteinas y ácidos nucleicos de la celula tumoral. Recientemente existe un gran interés en el papel de la glicina, el mas simple de los 20 aminoácidos que forman parte de nuestras proteinas, no esencial y por tanto sintetizable en nuestras mitocondrias. Su flujo es muy alto en los tumores de rápido crecimiento según se ha demostrado con la nueva técnica CORE (COnsumption/RElease) diseñada para medir el consumo y liberación de metabolitos por un sistema biológico.

 Lipolisis aumentada, pero los ácidos grasos obtenidos de esta son malos sustratos para el metabolismo tumoral, facilitando la producción de citocinas y anorexia secundaria.

 Los cambios hormonales principales en el huesped son la resistencia a la insulina y el aumento de la producción de corticoides.

Durante mucho tiempo se consideró que la causa de este desajuste metabólico era sustancias segregadas por el tumor o la competencia por los nutrientes entre células del tumor y del huésped. Actualmente se conoce que los cambios metabólicos se producen tanto en las células tumorales como en las células del propio huésped, mediados por factores tumorales y factores humorales (citoquinas, que proceden fundamentalmente de la respuesta del paciente al crecimiento tumoral, y tambien hormonas).

Principales factores mediadores en los cambios metabólicos por cáncer

Los mediadores de las alteraciones metabólicas descritos en el proceso caquéctico son fundamentalmente factores tumorales y humorales.

Factores tumorales

Múltiples son los estudios que han puesto de manifiesto que hay una serie de moléculas de origen tumoral que pueden estar implicadas en las alteraciones metabólicas por cáncer, al margen de las citoquinas. Entre ellas cabe destacar:

-       Factor movilizador de lípidos (LMF). Este factor se aisló inicialmente en ratones portadores de adenocarcinoma de colon MAC16 y posteriormente en orina de pacientes con cáncer. Es capaz de inducir la lipolisis en tejido adiposo blanco y de activar la glucogenolisis hepática, ambos por la activación de la adenilato ciclasa.

-       Glicoproteína zinc α2 (ZAG). Proteína con actividad similar al LMF. Los glucocorticoides aumentan sus niveles de expresión. Activa la lipolisis vía adenilato ciclasa y por incremento de catecolaminas.

-       Factor inductor de proteolisis (PIF). Glucoproteína aislada inicialmente en ratones MAC 16 y en orina de pacientes con caquexia por cáncer de páncreas. Implicada en el incremento de la degradación proteica muscular y en la disminución de la síntesis proteica, activando la proteólisis a través del sistema dependiente de ATP y ubiquitina.

Factores humorales

-       Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). También conocido como caquectina, es sin duda el factor más estudiado en la caquexia tumoral. Sintetizado en los macrófagos principalmente en respuesta a estímulos invasivos, parece estar implicado en:

o   Disminución de los niveles de ARN mensajero (ARNm) y de la actividad de lipoproteín lipasa (LPL) en el tejido adiposo blanco.

o   Aumento de la lipogénesis hepática con hipertrigliceridemia secundaria y producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

o   Incremento del flujo sanguíneo y termogénesis en el tejido adiposo marrón.

o   Inhibición del transporte de glucosa en los adipocitos.

o   Pérdida de proteína muscular por aumento de tasa de degradación proteica mediante activación del sistema proteolítico dependiente de ATP y ubiquitina.

o   Asociado a situaciones de resistencia a la insulina.

-       Interleuquina 1 (IL-1). Inhibe la expresión del ARNm de LPL y estimula la lipolisis.

-       Interleuquina 6 (IL-6). Sus niveles se han visto elevados en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña y se ha relacionado con una menor supervivencia, pero su implicación en el metabolismo tumoral no está clara. Parece ser que in vitro es capaz de estimular la gluconeogénesis en hepatocitos. Inhibe la expresión del ARNm de LPL pero no tiene efecto sobre la lipolisis. Tampoco tiene efecto proteolítico.

-       Interferón gamma (IFN-γ). Efectos similares y sinérgicos a los del TNF-α, inhibiendo la actividad de LPL y la lipogénesis en adipocitos.