1.4.-Hiperparatiroidismo primario

Primera causa de hipercalcemia ambulatoria y hospitalaria en su conjunto. Responsable del 90% de las hipercalcemias asíntomaticas.

1.4.1.-Etiología

-       Adenoma paratiroideo solitario: representa el 85% de los casos. Se trata de tumores monoclonales u oligoclonales. Se ha asociado con el gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y el gen de la ciclina.

-       Hiperfunción de varias glándulas: representa el 15% de los casos y abarca la hiperplasia poliglandular, los adenomas múltiples y la hiperfunción policlonal.

-       Carcinoma paratiroideo: entidad muy rara, que representa <1% de los casos.

-       Esporádica se presenta en un 80% de los HPP. El resto se asocian a trastornos hereditarios, como el MEN tipo 1, el MEN tipo 2 y el síndrome de hiperparatiroidismo – tumor de mandíbula (herencia autosómica 1q24 que se caracteriza por HPP, fibromas de mandíbula, quistes, hamartomas renales y tumor de Wilms).

Se debe sospechar la asociación de HPP con MEN cuando exista historia familiar de hipercalcemia o de neoplasias endocrinológicas o si el HPP aparece en un sujeto joven.

1.4.2.-Manifestaciones clínicas:

La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico. En más del 50% refieren síntomas inespecíficos como cansancio y debilidad.

  1. Manifestaciones renales: cerca de un 20% de los pacientes presenta nefrolitiasis, asociada a hipercalciuria y a la formación de cálculos de oxalato cálcico. Puede encontrarse nefrocalcinosis, por depósito de calcio en el intersticio. Se ha descrito el desarrollo de Diabetes Insípida nefrogénica por resistencia tubular a la ADH.
  2. Manifestaciones Óseas: la hipersecreción mantenida de PTH provoca osteopenia difusa en la cuarta parte de los enfermos con HPP, que se asocia a un aumento del riesgo de fracturas en huesos largos y vértebras. La osteítis fibrosa quística ha disminuido actualmente (signos radiológicos típicos son la resorción subperióstica en la cara radial de la 2ª falange, resorción de falanges distales, cráneo en “sal y pimienta”, erosión distal de las clavículas, quistes óseos) (figura 5).

Figura 5: Imagen lítica en ambas tibias en un paciente con hiperparatiroidismo primario avanzado.

  1. Manifestaciones gastrointestinales: estreñimiento, náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, úlcera péptica o pancreatitis aguda.
  2. Manifestaciones neuro-psicológicas: debilidad en miembros inferiores (de predominio proximal y con atrofia de fibras musculares tipo 2), astenia, somnolencia, dificultad para la concentración, trastornos de la memoria, cambios en la personalidad.
  3. Manifestaciones cardiovasculares: no está claro si la HTA es más frecuente en los pacientes con HPP que en la población general.
  4. Manifestaciones en relación con el nivel de hipercalcemia: poliuria, polidipsia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento.
  5. Tormenta hiperparatiroidea: es una crisis hipercalcémica grave amenazante para la vida, que cursa con confusión, coma y parada cardiaca.
  6. La hipercalcemia grave (>15 mgr/dL) produce un acortamiento del intervalo QT en el ECG.

1.4.3.-Diagnóstico:

Se basa en la demostración de hipercalcemia persistente en presencia de niveles elevados de PTH. El HPP es casi la única causa de hipercalcemia con elevación de PTH, con excepción del tratamiento con litio o tiazidas, insuficiencia renal avanzada, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, y raros casos neuroendocrinos productores de PTH ectópica. Otros hallazgos analíticos son la hipofosforemia, la hipercalciuria y la acidosis metabólica.

Se debe solicitar: calcio plasmático y su fracción ionizada, calcio en orina de 24h, aclaramiento de creatinina, 25-OH-vitamina D, fósforo plasmático. Una vez que se establece el diagnóstico bioquímico debe decidirse si hay indicación para tratar quirúrgicamente, o si el enfermo no va a ser operado. Si se opta por esta última opción, no tiene sentido hacer pruebas de localización pues estas sólo se harán para facilitar o matizar el tipo de cirugía, siendo la mejor técnica de localización del HPP la exploración bilateral del cuello por un cirujano experto. Son especialmente útiles cuando hay un adenoma ectópico. El mejor método para localizar las paratiroides anormales es una combinación de gammagrafía con sestamibi y ecografía del cuello. También pueden detectarse mediante TAC o RM.

La TAC o RMN de cuello y mediastino suelen ser menos sensibles que la gammagrafía, pero la TAC es particularmente eficaz para detectar glándulas ectópicas en mediastino anterior o en el surco traqueoesofágico. El protocolo de actuación previo a la intervención por hiperparatiroidismo primario se muestra en la figura 6.

Fig 6 Protocolo de actuación previo a la intervención por hiperparatiroidismo primario.

El tratamiento quirúrgico del HPP es curativo en el 95% de los casos. Las indicaciones actuales de dicho tratamiento dependen de la edad y los síntomas del paciente. Todos los pacientes menores de 50 años deben intervenirse. En los mayores de 50 años asintomáticos se aconseja seguimiento, y se indicará cirugía en los siguientes casos:

1) Calcemia >11.5 mgr/dL; 2) calciruia >400 mgr/24h. 3) Litiasis renal, aunque sea asintomática; 4) Síntomas graves relacionados con la hipercalcemia; 5) Osteoporosis asintomática o sintomática con aplastamientos vertebrales; 6) Presencia de insuficiencia renal; 7) El paciente demanda cirugía o el seguimiento se prevé no adecuado.

En casos de mujeres postmenopáusicas (>50 años) la administración de bifosfonatos por vía oral y los estrógenos percutáneos puede ayudar o prevenir y/o tratar la osteoporosis al ser potentes inhibidores de la resorción ósea.

En el seguimiento en los pacientes con HPP sometidos o no a cirugía se deben solicitar niveles de calcio cada 6 meses y monitorización de la función renal y densitometría ósea cada año.

El hiperparatiroidismo de los pacientes con síndrome MEN se rige por los mismos principios que el HPP esporádico.

El HPP en la embarazada consiste en hidratación con sueroterapia, furosemida iv y fosfato si los niveles de calcio son >12 mgr/dL. Si la calcemia es superior o la sintomatología florida se utilizará sulfato de magnesio y calcitonina. Los bifosfonatos están contraindicados en el embarazo.

1.4.4.-Hipercalcemia en procesos malignos:

La hipercalcemia representa la alteración metabólica más grave en los pacientes con cáncer. Aparece en el 10-20% de los casos durante el curso de la enfermedad. Los tumores que más frecuentemente se asocian con hipercalcemia son los de pulmón (27%), mama (25%), tumores hematológicos como mieloma múltiple (7%), linfomas y leucemias (4%), carcinomas escamosos de cabeza y cuello (7%) y el hipernefroma. Es muy infrecuente en algunas neoplasias como próstata y colon. Suele presentarse en fases avanzadas de la enfermedad y se considera un signo de mal pronóstico.

Figura 7: Metástasis ósea y hepáticas de tumor primario de pulmón. Debutó con un cuadro confusional agudo e hipercalcemia de 19 mgr/dL.

Se han descrito tres mecanismos fundamentales:

  1. La hipercalcemia humoral: principal mecanismo en tumores epidermoides de pulmón o cabeza y cuello y en hipernefromas. Las células tumorales producen factores que estimulan la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos. La PTH-rP es uno de los mediadores más importantes, disminuye la excreción renal de calcio e induce la formación y la acción de los osteoclastos, lo que conduce a la destrucción ósea.
  2. La hipercalcemia osteolítica es el principal mecanismo en el mieloma múltiple o en el cáncer de mama metastásico.
  3. Hipercalcemia por producción tumoral de calcitriol: en las enfermedades linfoproliferativas.

1.4.5.-Tratamiento:

En cuanto al manejo de la hipercalcemia tumoral, la medida principal es el tratamiento de la enfermedad de base, hidratación adecuada e inhibir la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.

Los bifosfonatos son los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral. Los más empleados en la hipercalcemia tumoral son:

-          pamidronato: la respuesta se objetiva en 48h y se mantiene durante 15 días.

-          ácido zoledrónico: tasa de respuesta más alta, mayor rapidez de acción y mayor tiempo hasta recaída.

También se emplean la calcitonina y corticoides ya comenzados anteriormente. Otros fármacos pueden ser los siguientes:

- Nitrato de Galio: potente inhibidor de la reabsorción ósea mediada por la PTH mediante la inhibición de la bomba de protones ATPasa-dependiente localizada en la membrana de los osteoclastos, lo que impide la acidificación del osteoclasto y la destrucción de la matriz ósea. Para iniciar el tratamiento el paciente debe estar bien hidratado, posteriormente se administra en infusión continua de 24h a dosis de 100-200 mgr/m2/día en 1000 mL de suero fisiológico o suero glucosado durante 5 días. Se consigue la normocalcemia en el 70-90% de los pacientes. Su principal efecto secundario es la toxicidad renal.

- Mitramicina: Tiene un efecto citotóxico directo sobre los osteoclastos inhibiendo la síntesis de ARN. La dosis inicial es de 15-25 mcg/kg/día iv en infusión de 3-6h en 500 mL de suero fisiológico. El inicio de acción de la mitramicina se retrasa hasta las 12 horas. Los principales efectos secundarios son la irritación local en el punto de venopunción, náuseas, trombocitopenia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, elevación transitoria de transaminasas y toxicidad renal.