1.3.-Respuesta inmunitaria a los microorganismos

Infección vírica primaria: El virus infecta las células epiteliales y se replica entre ellas. El efecto de la infección vírica intracelular es la activación de los genes de las citocinas y de los receptores de estas, en especial de los interferones tipo I, cuyo objetivo es la inhibición de los genes víricos y la regulación al alza de las moléculas del CMH de clase.

Figura 5. Replicación del virus entre las células epiteliales.

Los péptidos víricos aparecerán en la hendidura de unión del péptido de la molécula del CMH clase I. Por otra parte la infección vírica provoca muerte celular y la replicación vírica. Los componentes víricos activan las células dendríticas, y las citocinas liberadas localmente amplifican la activación de los macrófagos y las células presentadoras de antígenos encargadas de fagocitar y presentar las proteínas víricas al igual que los restos celulares. Las células presentadoras de antígenos profesionales (células dendríticas titulares) transportan el antígeno hasta los ganglios linfáticos locales. En la célula endotelial las citocinas y quimiocinas regulan al alza las moléculas de adhesión atrayendo a las células a través del endotelio hacia el lugar de la infección. Algunas citocinas liberadas localmente de las células como los macrófagos y los linfocitos T (IL-1, TNF alfa) penetran en el torrente circulatorio y producen efectos sistémicos como la fiebre, artralgias, mialgias etc. La célula dendrítica penetra en los ganglios linfáticos locales y se desplaza hasta el centro germinal. En el centro germinal del ganglio linfático las células dendríticas u otras células presentadoras de antígeno, están rodeadas por linfocitos T, donde tiene lugar la presentación de los péptidos víricos. Los linfocitos T que poseen el receptor complementario del complejo molecular del CMH de clase II-péptido vírico se activan y se transforman en linfocitos Thelper. Los linfocitos B vírgenes, que adquieren partículas víricas a través de su fijación a la IgM o la IgD de su superficie, procesan y presentan los péptidos víricos a los linfocitos Th2 y a su vez reciben señales de crecimiento y diferenciación positivas cuya consecuencia es la producción de los anticuerpos antivíricos IgM (respuesta primaria de anticuerpos).

Figura 6. Activación de las células dendríticas por los componentes víricos.

Figura 7. Producción de anticuerpos antivíricos IgM.

Al mismo tiempo algunos linfocitos B se diferencian y experimentan un cambio de clase, que da lugar más tarde a la producción de IgG antivírica de alta afinidad (respuesta secundaria de anticuerpos). Los linfocitos Th 1 reclutan y activan linfocitos T citotóxicos específicos de virus. Los linfocitos T citotóxicos reconocen péptidos víricos presentados de forma cruzada por las células dendríticas. En la superficie de las células diana infectadas se presentarán los mismos epítopos víricos.

Figura 8. Producción de IgG antivírica de alta afinidad

Las células infectadas por virus secretan y expresan proteinas víricas. Estas pueden ser neutralizadas o eliminadas por anticuerpos en forma de inmunocomplejos, que son eliminados, o pueden utilizarse anticuerpos para guiar los linfocitos NK que expresan el receptor. Los linfocitos NK pueden ser reclutados en dos puntos como mínimo durante una infección vírica. Pueden desempeñar un papel antivírico natural precoz, después de la activación por las citocinas derivadas del epitelio. Por otra parte, en un estadio posterior son activados por linfocitos Th1 específicos del virus. Los linfocitos T citotóxicos activados destruyen células infectadas por el virus. En este momento linfocitos Th1 y 2 locales organizan la respuesta inmunitaria antivírica local.

Figura 9. Acción antivírica natural local.

Tras la resolución de la infección los linfocitos T y B de memoria específica del virus residen durante largo tiempo en los ganglios linfáticos, el bazo y la médula ósea. Las células plasmáticas garantizan la circulación a largo plazo de los anticuerpos protectores que neutralizan el virus.

Infección bacteriana primaria: La solución de continuidad en la superficie epitelial permite la entrada y proliferación de las bacterias. El lipopolisacárido de superficie puede activar la vía del complemento alterna o la de la lectina de unión al manano y dar lugar a la lisis bacteriana. Otros activadores del complemento que actúan en ese estadio son la proteina C reactiva, que se une a los polisacáridos que revisten las bacterias. La desgranulación del mastocito aumenta el flujo sanguineo percibiéndose como irritación y prurito del área infectada.

Figura 10. Infección Bacteriana Primaria.

Los neutrófilos que experimentan rodamiento y marginación se adhieren a la pared de la vena a medida que las quimioquinas liberadas localmente y las moléculas derivadas de las bacterias activan tanto el endotelio como los neutrófilos, lo que da lugar a la adhesión entre ambos. Los productos bacterianos, fragmentos del complemento (C5a) y las quimioquinas atraen a los neutrófilos hasta el lugar (quimiotactismo). Las bacterias opsonizadas (figura 11) son rápidamente fagocitadas y destruidas por los neutrófilos. Las células dendríticas también fagocitan e internalizan las bacterias, son activadas a través de receptores de reconocimiento de un patrón y migran a través de los vasos linfáticos. Los antígenos bacterianos son procesados y presentados en los ganglios linfáticos locales. Los linfocitos Th son reclutados y activados por las células presentadoras de antígenos profesionales en el ganglio linfático, y por los linfocitos B, favoreciendo la producción de anticuerpos específicos de bacterias. Los linfocitos T vírgenes se diferencian en células Th 1 y 2 de acuerdo con las señales de las células dendríticas. Inicialmente se producen anticuerpos de clase IgM, seguidos de expansión clonal y cambio de clase. La producción temprana de anticuerpos antibacterianos es de clase IgM. Esta interacción de afinidad relativamente baja es intensificada por los cinco sitios de adhesión de la IgM, lo que da lugar a una mayor eficiencia de la unión. La IgM es un activador muy potente del complemento y una opsonina. Las bacterias opsonizadas son ingeridas por fagocitosis y lisadas por el complemento.

Figura 11. Opsonización y fagocitosis de las bacterias lisadas.

Tras la resolución de la infección bacteriana se ponen en marcha mecanismos protectores para encuentros futuros mediante el depósito de linfocitos memoria y la producción de anticuerpos. En la resolución de una infección bacteriana los residuos bacterianos son eliminados por los neutrofilos locales o por anticuerpos como inmunocomplejos solubles.

Infección fúngica primaria: la primera línea de defensa del huésped frente a los hongos se encuentra en diferentes mecanismos locales a nivel de las mucosas. Entre estos mecanismos se incluyen un conjunto importante de proteinsas salivares como lactoferrina, lisozimas, lactoperoxidasas, mucinas, transferrina e inmunoglobulina A. Las células epiteliales también secretan IL-8 y factores estimulantes de colonias granulocíticas. Una vez atravesadas las barreras mucocutáneas los neutrofilos y los monocitos son las células clave en los estadíos iniciales de la respuesta inmunitaria. El tamaño del hongo puede dificultar la fagocitosis por estas células siendo necesario la ayuda de componentes extracelulares para marcar al patógeno y favorecer su ingestión; este proceso se denomina opsonización. Para que los macrófagos, neutrófilos y células dendríticas se puedan unir al hongo necesitan reconocer al patógeno. Ello es posible gracias a la acción de los receptores reconocedores de patrones (RRP). Estos receptores reconocen una serie de patrones moleculares comunes y constantes presentes en los microorganismos patógenos conocidos con el nombre de patrón moleculara asociado a patógenos (PMAP). La activación de los RRP conlleva una doble función, activa distintos procesos del sistema inmune innato como la fagocitosis o la opsonización y establece una conexión entre la inmunidad innata y adquirida. Los RRP más importantes son los Toll like receptors (TLR), los receptores de manosa y la dectina-1. Los TLR son un conjunto de proteínas transmembrana tipo I que presentan un dominio extracelular que se une al patógeno y un dominio citoplasmático que es el encargado de detonar la respuesta de activación del receptor. Se conocen diez tipos diferentes de TLR, de ellos los más importantes en la respuesta frente a los hongos son el TLR2 y el TLR4; ambos reconocen diferentes PMAP, el fosfolipomanano para el TLR2 y el manano para el TLR4. Además cada uno facilita la respuesta mediada por Th2 o por Th1. La respuesta mediada por las células Th1 se asocia con la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La respueata Th2 se asocia a la secreción de citoquinas antiinflamatorias entre las que destaca la IL-10. Los factores humorales también participan en la defensa del huésped; los hongos activan el complemento por su vía clásica y alternativa.

Respuesta de la inmunidad adaptativa del huésped: las células dendríticas juegan un papel muy importante para unir la inmunidad innata y la adaptativa. El tipo de respuesta de estas células depende mucho de la morfología de los hongos, induciendo diferenciación de células CD4+ a células Th1 o Th2. El resultado final de la producción de una u otra respuesta Th influirá en activación de los linfocitos B y en la maduración del resto de células fagocíticas. El papel de la formación de anticuerpos en la respuesta del huésped frente a los hongos es aún poco conocido. Se ha observado que existen algunos anticuerpos capaces de potenciar de manera considerable la respuesta de las células fagocíticas frente a la infección fúngica e incluso de activar por sí mismos acciones beneficiiosas del complemento.