1.2.-Tipos de inmunidad

El sistema inmunitario ha evolucionado para ser capaz de identificar lo propio de lo extraño y desarrollar una respuesta protectora frente a estos últimos (procesos cognitivos y destructivos).

Inmunidad innata o natural: está presente al nacer, siendo la primera línea contra los microorganismos invasivos. Sus características son: está presente de por vida, no es específica, carece de memoria y no cambia de intensidad con la exposición. Es útil frente a microorganísmos piogénicos, hongos y parásitos multicelulares e incluye tres componentes: 1) fisicoquímico: piel, mucosas, secreciones y cilios, que efectúan un lavado y una limpieza continua, 2) humoral: complemento, lectina de unión al manano y opsoninas adicionales como la proteina C reactiva y las enzimas proteolíticas y 3) celulares: neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y linfocitos natural killer.

  • Complemento: incluye un elevado número de proteínas séricas que se producen principalmente en el hígado, forman cascadas de forma que cada componente activado cataliza la activación de varias moléculas del componente siguiente, amplificando la respuesta. Las consecuencias son la lisis celular, la producción de mediadores proinflamatorios y la solubilización de los complejos antígeno-anticuerpo. La activación del sistema del complemento se produce por medio de tres vías diferentes (alterna, clásica y de la lectina de unión al manano) que convergen en la vía común final que proporciona la mayor parte de la actividad biológica. Cada vía inicial produce una convertasa C5, que inicia la vía de ataque a la membrana y el complejo resultante forma poros que producen la lisis de la célula. El resultado biológico de la activación del complemento es el recubrimiento de los patógenos con proteinas del complemento (opsonización) para aumentar la fagocitosis, el reclutamiento de células (por ejemplo el C5a atrae a los neutrófilos), la activación de células como los mastocitos y los basófilos (C3a, C4a y C5a), la lisis celular y la eliminación de los inmunocomplejos para impedir una acumulación perjudicial de moléculas proinflamatorias.
  • Mecanismos celulares: Los neutrófilos participan en la destrucción de bacterias y hongos. Tras su activación, las moléculas de adhesión facilitan su entrada en los tejidos, desplazándose hacia los atrayentes químicos y fagocitan los microorganismos. La destrucción está mediada por las vías dependientes e independiente del oxigeno. Los eosinófilos están presentes mayoritariamente en los tejidos, preferentemente en superficies epiteliales, su principal papel es la protección frente a los parásitos multicelulares como los helmintos, gracias a la liberación de proteinas catiónicas tóxicas, pero también pueden inducir una interacción con los linfocitos (respuesta celular adquirida). Además son importantes por su contribución a las enfermedades alérgicas, en particular al asma. Los mastocitos (en los tejidos) y los basófilos (en sangre) son células cuyos gránulos contienen histamina y leucotrienos y que poseen un receptor de alta afinidad por la IgE, produciendose una activación de estos en las enfermedades alérgicas. Los efectos de la liberación de los gránulos producen vasodilatación, aumento de la permeabilidad y contracción del músculo liso de las vías respiratorias, pudiendo producir (dependiendo del estímulo y el lugar) desde un habón y eritema localizado hasta un shock anafiláctico.
Inmunidad adquirida: se adquiere como parte del desarrollo, aumenta con la edad y con exposiciones repetidas, tiene especificidad y memoria por lo que se la denomina adaptativa. Sus componentes son los anticuerpos y las células (linfocitos) y protege frente a bacterias (incluidas las que producen infecciones intracelulares), virus y protozoos. En general las respuestas inmunitarias innata y adquirida no se activan independientemente sino que se complementan entre sí.
  • Antígeno-Anticuerpos: Los antígenos son estructuras que generan una antirrespuesta por parte del sistema inmunitario que dispone de 3 elementos de unión y reconocimiento de éstos;

o 1) los anticuerpos que son glucoproteinas solubles que pertenecen al grupo de las inmunoglobulinas producidos por los linfocitos B y las células plasmáticas,

o 2) los receptores de los linfocitos T que son glucoproteinas grandes que interacciona con el epítopo peptídico preservado y presentado por el tercer elemento

o 3) que son las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Los anticuerpos desempeñan multitud de funciones y tienen numerosos usos como instrumentos biológicos y clínicos:

En la defensa del huésped: señalización de los microorganismos infecciosos, reclutamiento de mecanismos efectores del huésped, como el complemento, los mastocitos, los linfocitos NK y los fagocitos, neutralización de toxinas y eliminación de antígenos extraños de la circulación.

En medicina clínica: los niveles de anticuerpo antipatógeno específico se usan en el diagnóstico y control de enfermedades infecciosas, administración pasiva de anticuerpos como protección del huésped y usados terapéuticamente dirigidos a células o moléculas por ejemplo para erradicar tumores.

En el laboratorio: aplicaciones diagnósticas y de investigación.

Las inmunoglobulinas en la superficie de los linfocitos B se unen al antígeno, que acto seguido es internalizado, hidrolizado y una parte se presenta a los linfocitos T, lo que activa su respuesta al antígeno. Las respuestas primarias de los anticuerpos son lentas (principalmente IgM) y disminuyen hasta niveles bajos, siendo la exposición repetida al antígeno en una segunda ocasión la que desencadena una respuesta más rápida, con un nivel pico mayor que disminuye hasta un nivel basal más alto (predominantemente IgG).

Los receptores para el antígeno de los linfocitos T (TCR) poseen regiones características muy variables entre las diferentes moléculas que interaccionan con el antígeno. La función del TCR es reconocer el complejo de un antígeno específico con una molécula de CMH propia, formada cuando el péptido antigénico se fija dentro de la hendidura del CMH, y unirse a él. El CMH humano o HLA (Antígenos leucocitarios humanos) comprende tres clases (I, II y III): las moléculas del HLA de clase I se expresan de forma casi ubicua en la superficie de las células nucleadas, estas moléculas se encargan de presentar péptidos relativamente cortos derivados típicamente de las proteínas de producción endógena (incluidos los virus que pueden infectar a células propias), mientras que la expresión de la molécula del HLA clase II está limitada a las células que presentan antígenos a los linfocitos T (células dendríticas) y presentan péptidos más largos que suelen derivar de material exógeno (por ejemplo una bacteria). Las diferencias en las moléculas de HLA entre los individuos son las responsables del rechazo de un injerto de tejido o de un órgano trasplantado y estudios genéticos han demostrado que la posesión de ciertos genes de HLA se relacionan con una mayor vulnerabilidad a determinadas enfermedades (esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet…).

Respuesta celular: Las células dendríticas y los macófagos son componentes del sistema inmunitario innato y no tienen por sì mismas ninguna de las capacidades cognitivas (memoria, especificidad y ampliación) del sistema inmunitario adquirido, no obstante poseen sistemas muy especializados que les permiten reconocer a los patógenos e iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa frente al mismo patógeno. En particular las células dendríticas son las células más potentes para convertir los linfocitos T vírgenes en linfocitos T activados, constituyendo un vínculo entre sistema inmune y adaptativo, ya que son capaces de salvar el abismo entre la necesidad de un linfocito T de responder a péptidos cortos, procesando los grandes antígenos complejos y presentado estos de manera que se hagan visibles para el linfocito T.

Los linfocitos B maduran a partir de precursores de la médula ósea y cada célula expresa moléculas de inmunoglobulinas de superficie exclusivas. Sus principales funciones son: garantizar la producción de anticuerpos frente a los antígenos diana apropiados, con ayuda de los linfocitos T y presentar antígenos a los linfocitos T proporcionándoles funciones para su activación. El ciclo vital del linfocito B incluye: células pre-B (en médula ósea) que no tienen los receptores antigénicos completamente reordenados, células B inmaduras (en médula ósea) que no están preparadas para responder al antígeno, células B vírgenes (ganglio linfático y bazo) con los genes de las inmunoglobulinas reordenados por completo pero que no han encontrado el antígeno específico, linfocitos B maduros( ganglio linfático y bazo) que han encontrado el antígeno y poseen especificidad de antígeno y linfocito B de memoria que mantiene la memoria del encuentro con el antígeno y residen en el sistema linfoide .

Figura 2. Ciclo Vital del linfocito B.

La activación de los linfocitos B tiene lugar en los ganglios linfáticos. Las células dendríticas foliculares son capaces de presentar el antígeno en su superficie, sobretodo en forma de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo y complemento) directamente al linfocito B, también pueden conservar el antígeno de esta forma durante largos periodos de tiempo al mismo tiempo que se seleccionan los linfocitos B con la mejor afinidad para el antígeno, por último también son capaces de proporcionar señales adicionales de activación del linfocito B. Mediante este proceso los linfocitos B con inmunoglobulinas complementarias al antígeno presentado por las células dendríticas foliculares experimentan una proliferación y empieza a desarrollarse el centro germinal, donde los centroblastos pierden las inmunoglobulinas y generan su progenie (centrocitos) que ya tienen inmunoglobulinas y migran hacia la zona externa del folículo. Durante la proliferación se produce la hipermutación somática (que introduce una mayor diversidad adicional), el cambio de clase (transformación de las IgM de la respuesta primaria a las IgG, IgA o IgE como alternativas de la respuesta secundaria) y posteriormente la maduración de afinidad (presentando mayor avidez por el antígeno).

Figura 3. Desarrollo del centro germinal.

Los linfocitos B inmaduros pueden activarse con o sin ayuda de los linfocitos T, en este último caso suele ser consecuencia de los efectos de determinados productos bacterianos (lipopolisacáridos de la pared celular) que tienen capacidad para activar todos los linfocitos B (activación policlonal), provocando una respuesta IgM con apenas generación de memoria o maduración de afinidad. La vía dependiente del timo (a través del linfocitoT) es más importante ya que genera anticuerpos específicos, con cambio de clase y de afinidad elevada. Los linfocitos B utilizan su inmunoglobulina como receptor del antígeno que es internalizado. Dentro del linfocito B el antígeno se procesa y un pequeño fragmento peptídico permanece anclado a la molécula del CMH de clase II y es exportado a la superficie. El receptor de la célula T es capaz de reconocer estos complejos y a su vez estimula al linfocito B. este sistema garantiza que solo se suministra la señal de activación a los linfocitos B y T específicos del mismo antígeno y solo desencadenan una respuesta inmunitaria los antígenos frente a los que el sistema inmunitario está integramente destinado (antígenos que tanto linfocitos B como T reconocen). El resultado de la activación del linfocito B es la expansión clonal, con la generación de linfocitos B memoria y de células plasmáticas. La respuesta primaria (primera respuesta a un antígeno) permite la producción de IgM a los 5-10 días seguida 2-3 días más tarde de la producción de IgG en el suero, cuando hay una nueva activación con el mismo antígeno, las células memoria ya están sensibilizadas produciendo la respuesta secundaria que es más rápida (3-5 días) y donde la IgG se produce antes y en mucha mayor cantidad.

Los linfocitos T se generan también a partir de precursores en la médula ósea y migran al timo donde se produce el reordenamiento de los genes que utilizarán para generar un receptor para el antígeno. Posteriormente migran a los ganglios linfáticos en un estado inmaduro (vírgenes). Las células dendríticas son capaces de activar los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfáticos mediante los antígenos presentados como péptidos cortos unidos a moléculas del CMH de su superficie, resultando en la polarización funcional (organiza la respuesta del linfocito B) siendo esta la función efectora o reguladora. En la sangre y los ganglios linfáticos hay dos subgrupos principales de linfocitos T definidos por la expresión de dos moléculas accesorias (CD4 y CD8). Alrededor de dos tercios de los linfocitos T expresan la glucoproteina de superficie CD4 y a estos se les denominan células colaboradoras (Thelper) por favorecer la respuesta inmunitaria como la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, el tercio restante expresa CD8 y en general se asocian con la destrucción de las células infectadas por virus y se denominan T citotóxicos. El CD4 se une a las moléculas del CMH de clase II en las células presentadoras de antígenos. El CD8 se une a las moléculas del CMH de clase I en las células presentadoras de antígeno o en las células diana.

Figura 4. Interacción células dendríticas-linfocitos T.

El procesamiento y la presentación del antígeno a los linfocitos T CD4 es una función activa de las células especializadas y es efectuado casi exclusivamente por las células presentadoras de antígenos: células dendríticas (CD), linfocitos B y monocitos-macrófagos. El proceso se inicia con la adquisición de los antígenos del exterior por los que se denomina vía exógena de presentación de antígeno que puede realizarse por picnocitosis (célula dendrítica), a través de las inmunoglobulinas (linfocitos B) o mediadas por receptor (macrófagos). Los péptidos antigénicos se presentan a los linfocitos T CD8 a través de la molécula del CMH de clase I en lo que se denomina la vía endógena, ya que los fragmentos peptídicos proceden de las proteínas celulares de síntesis endógena (que incluirían los péptidos derivados de los microorganismos en el caso de una infección intracelular).

Los antígenos víricos (por ejemplo de un virus que infecta las células epiteliales de las vías respiratorias) experimentan el procesamiento y la presentación a través de la vía endógena de las células epiteliales a las que infectan y serán cargadas en las moléculas de CMH clase I para ser mostradas en superficie. Se producirá también la activación de las células dendríticas que internalizarán los virus y los transportarán al ganglio linfático local. Algunos días más tarde los linfocitos T citotóxicos CD8 llegarán a las vías respiratorias y destruirán las células infectadas por el virus que muestran los complejos péptido vírico-molécula CMH de clase I en la superficie celular. Sin embargo es necesario que en las células dendríticas se produzca un proceso denominado presentación cruzada, donde los antígenos internalizados en los endosomas sean translocados en la vía endógena de la clase I mediante transporte retrógrado en el citoplasma para que así las células dendríticas procesen, presenten y muestren en el ganglio linfático el mismo complejo péptido vírico-CMH que los linfocitos T CD8 citotóxicos se encontrarán en las vías respiratorias.

Cuando las células dendríticas que llegan desde los tejidos al ganglio linfático cargadas con los antígenos víricos son rodeadas por multitud de linfocitos T vírgenes que migran al azar, tienen que encontrar un linfocito T portador de un receptor de superficie para el antígeno que se adapte al complejo péptido-CMH para inducir la activación, esto da lugar a la inflamación del ganglio linfático. Cuando se produce la interacción apropiada la célula T deja de migrar y se adhiere más firmemente a la superficie de la célula dendrítica siendo esta la señal 1 en el proceso de activación del linfocito T. Una vez en la periferia los linfocitos T son las células fundamentales de la respuesta inmunitaria. A través del contacto célula a célula y la secreción de diversas citocinas potentes, activan y favorecen el crecimiento de otros linfocitos T, linfocitos B, monocitos y granulocitos. Los linfocitos Thelper pueden dividirse en diferentes subgrupos (linfocitos Th1 y Th 2) según las citocinas que secretan y por lo tanto el tipo de ayuda que proporcionan. Los linfocitos B internalizan antígenos específicos a través de las inmunoglobulinas y los procesará mediante la vía exógena de la presentación de moléculas del CMH de clase II. Solo los linfocitos T CD4 que reconozcan péptidos de ese antígeno podrán interaccionar con el linfocito B y proporcionar ayuda (esto mantiene la especificidad del antígeno de la respuesta del linfocito tanto T como B). El resultado neto de esta acción predominantemente de tipo Th 2 es: 1) la activación y expansión de los linfocitos B y 2) su diferenciación a lo largo de las diferentes vías de producción de anticuerpos. Los linfocitos T citotóxicos son capaces de destruir células diana que expresan un antígeno específico (importantes en la respuesta inmunitaria a ciertos tipos de tumores y el rechazo de los injertos de tejido extraño) pero para ello precisan la activación mediante el efecto combinado de los linfocitos T CD4 y las células dendríticas. Entre las citocinas, la principal señal de activación es la IL-2 y el IFN gamma.

Por lo tanto el sistema inmunitario es capaz de 1) mostrar mecanismos efectores potencialmente letales y 2) desarrollar una variedad suficiente de receptores capaces de un autorreconocimiento. Sin embargo en la mayoría de las ocasiones no se produce una autodestrucción considerándose que solo un 5% de la población experimenta una enfermedad autoinmune. A la incapacidad controlada para responder a los constituyentes propios se llama autotolerancia inmunológica. Entre los mecanismos existentes destacan el subgrupo de linfocitos T CD4 conocidos con el término genérico Treg (linfocitos T reguladores) que parece se desarrollan en el timo, expresan CD25 y su función predominante se produce a través de un contacto célula a célula para regular los linfocitos T efectores, al mismo tiempo que también secretan citocinas inmunosupresoras (IL-10 y TGF- beta). Otro importante principio de este tipo de linfocitos T reguladores es que requieren para activarse el reconocimiento de un antígeno específico a través de su receptor, pero una vez activadas pueden regular a cualquier célula de su entorno, incluidas las específicas del mismo antígeno así como otras de la vecindad.

Los linfocitos asesinos naturales (NK) son los terceros miembros de las poblaciones de linfocitos derivados de la médula ósea (tras los linfocitos B y T), están presentes en la sangre periférica formando el 10% de las células linfoides. Estos linfocitos NK son capaces de mediar su función efectora espontáneamente, es decir, en ausencia de sensibilización previa a dicha diana, así mismo desempeñan su papel con un repertorio muy limitado de receptores codificados en la línea germinal, que no experimentan recombinación somática, por lo que forman parte del sistema inmunitario innato. Su papel es destruir células anómalas del huésped (tumorales o infectadas por virus) realizándolo de una manera similar a los linfocitos T citotóxicos (exocitosis de proteinas líticas, citocinas como IFN alfa, IL-2 e IL-12). La activación del linfocito NK puede realizarse mediada por anticuerpos, ya que dispone de un receptor de baja afinidad para IgG, de esta manera puede destruir células dianas recubiertas de IgG, o puede realizarse mediante contacto con la célula diana en el cual la señalización de los receptores activadores o inhibidores (que sondearán la presencia de moléculas del CMH de clase I) determinará el resultado.